Rák genetikai instabilitása, A rák örökölhető, fertőz? - a betegség genetikai háttere | mmpalinka.hu


A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy okozati összefüggést mutatnak a genetikai instabilitás és a hatékony immunválasz eredményeként kialakult jobb rákprognózis között. Úgy tűnik, hogy a nagyon instabil daganatok mutációs terheket halmoznak fel, amelyek a neoantigéntermelés dinamikus tájait eredményezik, végül az akut immunfelismerést indukálva. Hogyan függ össze a tumor instabilitása és a fokozott immunválasz?

A kombinált terápiákat magában foglaló jövőbeli fejlesztések felé tett fontos lépés előnye lenne ennek a kapcsolatnak a feltárásakor. Elemezzük a rák replikációjához és a T-sejtek válaszához kapcsolódó lehetséges evolúciós kompromisszumokat, és megvizsgáljuk a mutációs terhelés és az immun aktiválás szerepét a prognózis irányításában.

Ezenkívül a modell előrejelzi a tumorok elleni küzdelem és a felszámolás irányába mutatott jól átmeneti változások fennállását a genetikai instabilitás fokozódása után, számszerűen összhangban a tumor-szabályozás legújabb kísérleteivel, amelyek az egerekben a Mismatch Repair kiesését követik.

Ez a matematikai keret tehát mennyiségi lépés a kombinált terápiák kimenetelének előrejelzése felé, ahol a genetikai instabilitás kulcsszerepet játszhat. Háttér A rák olyan betegség, amelyet a sejtszövetek darwini evolúciója okoz [1]. A rendes többsebességű fenotípusokat megváltoztató genetikai sértések hatalmas készletének kimerülése után a gazember sejtek képesek alkalmazkodni és megkerülni a szelekciós korlátokat, amelyek ellenőrizetlen proliferációhoz vezetnek.

Ebben az összefüggésben a genomiális instabilitás kulcsszerepet játszik a daganatosodáshoz és a fenotípusok gyors alkalmazkodásához szükséges genetikai újdonságok mozgatórugójaként [2, 3]. A magas fokú instabilitás fenntartja a nagyon változatos népességet rák genetikai instabilitása, és a daganaton belüli heterogenitás annak a lényege, hogy miért még mindig nehéz a rák meghatározása, jellemzése és gyógyítása [5].

Ebben a cikkben a rákos rák genetikai instabilitása hatékonysága és a genetikai instabilitás közötti fontos kapcsolat megértésére törekszünk. Az ilyen kapcsolat relevanciáját meg kell találni az immunterápiás módszerek kihívásaival, amelyek az immunellenőrzési pont gátlásán vagy az adopciós sejtek transzferén alapulnak [6], ahol a mutáció terhe kulcsfontosságú szerepet játszik.

A genetikai instabilitás mint az immunfelügyelet mozgatórugója

A rák immunológiájának komplexitása miatt az új immunterápiák kialakítása érdekében interdiszciplináris erőfeszítésekre van szükség [7—9]. Amint azt az alábbiakban tárgyaljuk, a probléma lényege a a papilloma pikkelyes neoantigéntermelésével járó nemlineáris dinamika és az immunfelügyelet ebből következő fokozása lehet.

A rákos immunterápia kulcseleme azon mechanizmusokon rejlik, amelyek révén a T-sejtek valóban felismerik az egészséges szövetekből származó rákot [10], és végül megtámadják a tumorsejteket, amelyek expresszálják a tumorspecifikus antigéneket [11]. Általánosságban az ilyen antigének lehetnek olyan általános fehérjék, amelyeknél a T-sejt elfogadása hiányos, vagy ami még fontosabb, új peptidek [10, 12]. A vírusos etiológia specifikus tumortípusai kivételével ezek az úgynevezett neoantigének a DNS károsodása után fordulnak elő, és új proteinek képződését eredményezik.

A legújabb eredmények kiemelik a neoantigéngeneráció megértésének fontosságát a daganat mutációs humán papillomavírus bélrák következményeként, és a specifikus neoantigén immunogenitás boncolását [10, 11, 13].

rák genetikai instabilitása ótvar kialakulása

Ezenkívül közvetlen összefüggéseket javasoltak a nagy mikroszatellit-instabilitású neoantigéntermelés, az esetleges immunfelügyelet és az immunterápiákra adott klinikai válasz között [14—16]. Számos kísérleti és klinikai forrás utal az ok-okozati összefüggésekre, ideértve a tumornövekedés romlását az MLH1 inaktiválása után [17], vagy a PD-1 blokkolásra rák genetikai instabilitása pozitív választ a különböző eltérés-helyrehozási MMR hiányos rák típusok között [18].

Az MMR inaktiválása megnöveli a rákos sejtek mutációs terhelését, elősegítve a neoantigének képződését, amelyek javítják az immunmegfigyelést és a daganat rák genetikai instabilitása. Ezek az obxservációk az immunterápia új nézetét sugallják, ahol a mutagén utak megcélzása alternatív mechanizmust eredményezhet az immunválasz felszabadításában [9, 19].

Összességében úgy tűnik, hogy a genetikai instabilitás ellentmondásos szerepet játszik a rák fejlődésében rák genetikai instabilitása proliferációjában. Úgy tűnik, hogy ugyanazok a genomváltozások, amelyek aktiválják a rák előrehaladását, kiválthatják a T-sejtek felismerését és immunrohamot. Az ilyen kompromisszum mértéke és alkalmazása a terápiában azonban nem világos. Egyrészt a mutagén terápiák belső kockázattal párhuzamosan léteznek, mivel a heterogén populációk fokozott genetikai instabilitása aktiválhatja az onkogén kinövést egy korábban stabil sejtben.

Ezenkívül a reaktív immunrendszer szelektív nyomást gyakorolhat az immunszerkesztésre, ami szelekcióhoz vezet a T-sejtet elkerülő tumor szubklónokhoz. Hogyan hatnak ezek a két komponens - az instabilitás és az immunválasz - és milyen következményekkel járnak?

rák genetikai instabilitása távolítsa el a papillómákat a mellkasból

Lehetséges hasznos betekintést nyújtani a matematikai modellekből a rák immunrendszerének részletes képe nélkül? A rák és az immunrendszer kölcsönhatásaival kapcsolatos nemlineáris válaszok a rák modellezésének kezdeti napjaitól kezdve ismertek, a klasszikusabb megközelítésektől [20] a legújabb neoantigén felismerési képességen alapuló perspektíváig [21]. Ezek a tanulmányok számos érdekes tulajdonságot tártak fel, amelyeket a játékmodellek mutattak be, ideértve különösen a műszakok és rák genetikai instabilitása létezését, amelyek elválasztják a rák előrehaladását és annak kipusztulását lásd [22] és az abban szereplő hivatkozásokat.

A genetikai instabilitás specifikus szerepének matematikai leírását a rák immunológiájában azonban még nem dolgozták ki.

  1. A rák, mint genetikai betegség Valamennyi daganatos betegség genetikai betegségnek tekinthető: - szomatikus testi sejtekben keletkező mutációk következtében szerzett sporadikus előfordulású betegség, - vagy örökölt mutáció k miatt alakul ki, s ilyenkor családi halmozódás figyelhető meg.
  2. A nyelv condyloma
  3. Daganatos betegségek-gyógyító meditációja Népegészségügyi genomika A rák, mint genetikai betegség Valamennyi daganatos betegség genetikai betegségnek tekinthető: - szomatikus testi sejtekben keletkező mutációk következtében szerzett sporadikus előfordulású betegség, - vagy örökölt mutáció k miatt alakul ki, s ilyenkor családi halmozódás figyelhető meg.
  4. Rák genetikai instabilitása, Hpv és hólyagproblémák
  5. A rák örökölhető, fertőz? - a betegség genetikai háttere | mmpalinka.hu

Az alábbiakban egy első megközelítést mutatunk be e cél elérésére, amely a rák alkalmazkodásának és az immunfelügyeletnek a mutációs terhelés által befolyásolt szempontjain alapul, és elemezzük, hogy a genetikai instabilitás hogyan befolyásolhatja a rák elleni küzdelem és az elimináció állapotába való átmenetet. Mód A tumor-immun interakció populációdinamikája A rák és az immunrendszer kölcsönhatásának ökológiája számos komplexitási szintet áthat, a hatalmas antigenomtól [23] a többrétegű sejtverseny dinamikáig [24], és az ilyen ökológia modellezésének első lépése abban rejlik, hogy meghatározzuk az egyes összetevőket, amelyek a jelenség legfontosabb mozgatórugói.

A legfrissebb kutatások rámutattak, hogy akár 28 immunsejttípus is lehet, akár tumorellenes, mind immunszupresszív szerepet tölthetnek be egy daganatban [25]. A tumornövekedés gátlásának immunmegfigyelési mechanizmusára összpontosítva az immunrendszer felismerését követően korai bevezetése [26] -bena minimális modellezési megközelítés legalább arra emlékeztet, hogy figyelembe veszik a tumorsejtek populációját, amely az immunsejtekkel versenyben növekszik.

Ez a betegek két csoportjára jellemző.

Ennek ellenére a munka a neoantigén bemutatására való adaptív válaszra összpontosít, ideértve a veleszületett effektor választ is, amely lehetővé condyloma és fertőzés a releváns nem antigenikus immunhatások megértését. Még ha további modellek is hasznosak voltak az immunrendszer nagyon fejlett tulajdonságainak ábrázolására [29], úgy döntöttünk, hogy egy minimális forgatókönyvet tartunk fenn, amely képes leírni a verseny dinamikáját a játék során.

rák genetikai instabilitása paraziták fa golyók

Jól jellemezhető modellt alkalmazunk lásd pl. Ezt a modellt a különböző tumortípusokkal összhangban lévő kísérleti beállításokból mért paraméter-tartományok felhasználásával vizsgálták 1.

Ez a telítő növekedési modell megragadja a rosszindulatú sejtek versenyének és halálának számos daganatos mikroenviroment hatását, például a területi korlátokat vagy a tápanyagok rendelkezésre állását [33]. A modell sajátossága abban rejlik, hogy ez a predaciós rák genetikai instabilitása eltérőnek tekinthető mind az NK, mind a T-sejtek esetében. Az effektor sejteknek természetes bomlási sebessége is van, d, és elpusztulnak, ha a tumorsejtekkel versenyeznek - δ E c sebességgel.

Az 1 és 2 pontban leírt interakciók teljes készletét vázlatosan az 1.

Örökölhető-e, fertőz-e a rák? - a betegség genetikai háttere

A két kulcsfontosságú elem a egy genetikai instabilitás által indukált tumorpopuláció és b - c kölcsönhatások, amelyek a tumorsejtek felismerésével és a T és NK sejtek támadásával járnak. A T-sejt erősségének támadása a felszíni neoantigének c számától függ, míg az NK megölése állandó [27]. A d pontban a népesség szintű interakciós diagram jelenik meg a [20] modellben szereplő modell alapján.

Családi rákhajlam "Amikor megkaptam ezt a felkérést a mai előadásra, nagyon boldog voltam. Szívesen járok betegek közé, mert biztos, hogy sokkal könnyebb megbirkózniuk egy ilyen betegséggel, ha tudják, hogy pontosan miről is van szó. De amikor megláttam az előadás pontos címét, elszörnyülködtem, hiszen nekünk a szakmában ezek a kérdések így fel sem merülnek igazán. És aztán amikor átgondoltam, hogy erre milyen értelmes választ lehet adni, akkor döbbentem rá, hogy releváns, igenis releváns a kérdés.

Itt c és E jelöli a rákos, a T és az NK sejtek számát. A rákos sejtek r sebességgel növekednek és korlátozott hordozóképességgelmíg az immunsejtek állandó m termelési sebességgel lépnek be a rendszerbe, és a rosszindulatú sejtekben olyan ρ sebességgel reagálnak, amely eltér az NK sejteknél és az instabilitástól függő T-sejtek felismerésénél. Állandó d átlagos halálozási arány rák genetikai instabilitása azok eltávolításához. Két állandó kereszt-interakciós sebességet is jelölnek, mint δ T és δ c, összefüggésben a rákos sejtek eltávolítási hatékonyságával és az immunsejtek ugyanazon folyamat eredményeként elpusztulásával.

Teljes méretű kép A genetikai instabilitás ökológiai kompromisszumai Mint fentebb tárgyaltuk, a genetikai instabilitás kulcsszerepet játszik a daganatok evolúciójában, és mozgatórugójaként jár el a fenotípusos variáció és adaptáció felé. Modellünkben ez lefordítható úgy, hogy a replikációs sebesség a genetikai instabilitás szintjének μ függvénye.

Másrészt a ρ T, a rákos sejtek T-sejtek általi felismerésének mértéke μ-függő rák genetikai instabilitása a neoantigéntermelés miatt. Az alábbiakban javasoljuk az r és ρ minimális jellemzését, amelyek képesek leírni, hogy a genetikai instabilitás hogyan modulálja az ilyen kompromisszumot. A rák adaptációja a genetikai instabilitás függvényében A rákos alkalmazkodás, a replikációs sebesség modulációival összefoglalva, a mutációk és a másolatszám-változások eredményeként létrejött fenotípusos plaszticitásból származik.

Általánosságban a fokozott daganatszaporodás az onkogén útvonalakat befolyásoló mutációkból következik, ami kompromisszumot jelent a genetikai instabilitás szempontjából, mivel szintén károsíthatja a sejtek életképességéhez szükséges gépeket.

Legfrissebb anyagaink:

A korábbi kutatások [35, 36] alapján az adaptív táj számos feltételezésre épül, az onkogén és háztartási gének mutációjának valószínűsége alapján. A genetikai instabilitás kettős hatással van a sejtek fitneszére. Pontosabban, az r replikációs sebességet μ mutációs valószínűség függvényének kell tekinteni.

rák genetikai instabilitása ritka rák ewing szarkóma

Az r μ tájkép már a helyén van [35, 37], és abból indul ki, hogy figyelembe vesszük, hogy az onkogének mutációi a replikációs sebesség lineáris növekedésévé válhatnak.

Ez abból indul ki, hogy feltételezzük, hogy az onkogének reprodukciós hatásai, akárcsak sok rendszer előnyös mutációi, exponenciálisan eloszlanak [38], tehát összegük gamma-eloszlásban áll, és az átlagos növekszik a mutált onkogének számával. A sejtek életképességének figyelembevétele érdekében figyelembe vesszük a háztartási gének N HK számát úgy, hogy az őket befolyásoló mutációk nulla replikációt eredményezjenek [39].

Bizonyos pontokat azonban meg lehet tenni, ha értékünket reális paraméter-tartományokban adjuk meg funkciónknak.

Mikroszatellita instabilitás vizsgálat

A malignitás immunfelismerése a genetikai instabilitás függvényében Matematikai leírása az immunrendszer reagálásáról a rákos sejtek mutációjának terén nem egyszerű. Ez abból a tényből fakad, hogy ezt a viselkedést még csak molekuláris szinten kezdik megérteni, és valószínűleg sok összetettségi rétegre épül [10].

Minimális matematikai rák genetikai instabilitása az első lépés az immunreaktivitás arányos leírása a rákos sejtek felismerésének ρ T adaptív kompartmentel, egy olyan sebességgel, amely maga a neoantigén expresszió dinamikájától függ.

Feltételezéseink szerint, mivel az adaptív immunválasz a neoantigén kimutatásából következik, arra számítunk, hogy ρ T egy daganat általános mutációs tájának függvénye, μ t, amely végül felelős az ilyen neoantigén dinamikáért. A felismerési valószínűség szerinti eloszlást követően [21] -től azt várjuk, hogy az átlagos dominancia kezdetben növekszik a mutációkkal, mivel egyre több neoantigén jön létre, és végül telítettségbe kerül, mivel a nagyon domináns neoantigének ritkák.

Ennek a ρ T μ t függőségnek a matematikai alakja tisztán sztochasztikus dinamikából származhat, ám a legújabb kutatások jobb betekintést nyújtanak ennek a korrelációnak a formájához. Rooney és munkatársai kiemelkedő kilátást nyújtottak ebben az irányban, összehasonlítva az immunválasz mértékét a két kulcsfontosságú citolitikus effektor átírási szintjéből a nyolc tumortípus összes mutációjának számával [42]. A citolitikus válasz erőssége [42] -ben úgy tűnik, hogy a szöveti és a tumorsejtek mikroeviromentumától való függőséget jelzi, amelyet nem vettünk figyelembe a vizsgálatunkban, mivel a modellünk nem tumortípus-specifikus.

Mindegyik tumortípushoz a legkisebb négyzetű lineáris regressziót alkalmazzuk melanoma a 2. A daganattípusok összehasonlításakor úgy tűnik, hogy az immunválasz alakja sok rák esetében megfigyelhető egy általános mintára, mihelyt a citolitikus válasz értéke normalizálódik 2.

rák genetikai instabilitása féreghajtó gyermek

Várunk azonban egy olyan funkciót, amely csak a mutáció valószínűségétől függ. A t változó ebben a kifejezésben a daganatok felhalmozódásának mutációinak evolúciós történetére utal. Ez az idő skála sokkal nagyobb, mint a rák és immunrendszer kölcsönhatásait szabályozó gyorsabb ökológiai dinamika, így a daganatos életkor átlagos felmérésének tekinthetjük a felismerés pillanatában, és állandónak tekinthetjük, ha a ρ-t bevezetjük az ökológiai dinamikába.

Ezekből a tényekből az egyetlen változó, amely az immunfelismerést a rák-immun verseny verseny szintjén szabályozza, a pontmutáció valószínűsége μ.

rák genetikai instabilitása petefészekrák jóga

Az adatokat a következőktől szerezzük: [42].